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幽门螺杆菌
目录 ·名称
·发现
·特征
·培养
·感染与致病机理
·流行病学
·诊断方法
·治疗方法


名称
helicobacter pylori,简称hp

发现
◆发现人:巴里·马歇尔(barry j. marshall)和罗宾·沃伦(j. robin warren)(由此二人获得2005年的诺贝尔生理学或医学奖

◆发现故事

1979年,病理学医生warren在慢性胃炎患者的胃窦黏膜组织切片上观察到一种弯曲状细菌,并且发现这种细菌邻近的胃黏膜总是有炎症存在,因而意识到这种细菌和慢性胃炎可能有密切关系。

1981年,消化科临床医生marshall与warren合作,他们以100例接受胃镜检查及活检的胃病患者为对象进行研究,证明这种细菌的存在确实与胃炎相关。此外他们还发现,这种细菌还存在于所有十二指肠溃疡患者、大多数胃溃疡患者和约一半胃癌患者的胃黏膜中。 
 
经过多次失败之后,1982年4月,marshall终于从胃黏膜活检样本中成功培养和分离出了这种细菌。为了进一步证实这种细菌就是导致胃炎的罪魁祸首,marshall和另一位医生morris不惜喝下含有这种细菌的培养液,结果大病一场。

基于这些结果,marshall和warren提出幽门螺杆菌涉及胃炎和消化性溃疡的病因学。1984年4月5号,他们的成果发表于在世界权威医学期刊《柳叶刀》(lancet)上。成果一经发表,立刻在国际消化病学界引起了轰动,掀起了全世界的研究热潮。世界各大药厂陆续投巨资开发相关药物,专业刊物《螺杆菌》杂志应运而生,世界螺杆菌大会定期召开,有关螺杆菌的研究论文不计其数。通过人体试验、抗生素治疗和流行病学等研究,幽门螺杆菌在胃炎和胃溃疡等疾病中所起的作用逐渐清晰,科学家对该病菌致病机理的认识也不断深入。

2005年10月3日,瑞典卡罗林斯卡研究院宣布,2005年度诺贝尔生理学或医学奖授予这两位科学家以表彰他们发现了幽门螺杆菌以及这种细菌在胃炎和胃溃疡等疾病中的作用。  

◆发现意义

大量研究表明,超过90%的十二指肠溃疡和80%左右的胃溃疡,都是由幽门螺杆菌感染所导致的。目前,消化科医生已经可以通过内窥镜检查和呼气试验等诊断幽门螺杆菌感染。抗生素的治疗方法已被证明能够根治胃溃疡等疾病。幽门螺杆菌及其作用的发现,打破了当时已经流行多年的人们对胃炎和消化性溃疡发病机理的错误认识,被誉为是消化病学研究领域的里程碑式的革命。由于他们的发现,溃疡病从原先难以治愈反复发作的慢性病,变成了一种采用短疗程的抗生素和抑酸剂就可治愈的疾病,大幅度提高了胃溃疡等患者获得彻底治愈的机会,为改善人类生活质量作出了贡献。

这一发现还启发人们去研究微生物与其他慢性炎症疾病的关系。人类许多疾病都是慢性炎症性疾病,如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化。虽然这些研究目前尚没有明确结论,但正如诺贝尔奖评审委员会所说:“幽门螺杆菌的发现加深了人类对慢性感染、炎症和癌症之间关系的认识。”

特征
◆形态学特征

图示hp的悬滴负染标本透射电镜照片(×48000)

  hp是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌。长2.5~4.0μm,宽0.5~1.0μm。革兰染色阴性。有动力。在胃粘膜上皮细胞表面常呈典型的螺旋状或弧形。在固体培养基上生长时,除典型的形态外,有时可出现杆状或圆球状。

  电镜下,菌体的一端可伸出2~6条带鞘的鞭毛。在分裂时,两端均可见鞭毛。鞭毛长约为菌体1~1.5倍。粗约为30nm。鞭毛的顶端有时可见一球状物,实为鞘的延伸物。每一鞭毛根部均可见一个圆球状根基伸入菌体顶端细胞壁内侧。在其内侧尚有一电子密度降低区域。。鞭毛在运动中起推进器作用,在定居过程中起抛锚作用。

◆生理学和分子生物学特征
  hp是微需氧菌,环境氧要求5~8%,在大气或绝对厌氧环境下不能生长。许多固体培养基可作hp分离培养的基础培养基,布氏琼脂使用较多,但需加用适量全血或胎牛血清作为补充物方能生长。常以万古霉素tmp两性霉素b等组成抑菌剂防止杂菌生长。

  hp对临床微生物实验中常用于鉴定肠道细菌的大多数经典生化实验不起反应。而氧化酶、触酶、尿素酶、碱性磷酸酶、r-谷氨酰转肽酶、亮氨酸肽酶这七种酶反应是作为hp生化鉴定的依据。

  hp的全基因序列已经测出,其中尿素酶基因有四个开放性读框,分别是urea、 ureb、 urec 和ured。urea和ureb编码的多肽与尿素酶结构的两个亚单位结构相当。hp的尿素酶极为丰富,约含菌体蛋白的15%,活性相当于变形杆菌的400倍。尿素酶催化尿素水解形成氨云保护细菌在高酸环境下生存。此外,尚有vaca基因和caga基因,分别编码空泡毒素和细胞毒素相关蛋白。根据这两种基因的表达情况,又将hp菌株分成两种主要类型:Ⅰ型含有caga和vaca基因并表达两种蛋白,Ⅱ型不含caga基因,不表达两种蛋白,尚有一些为中间表达型,即表达其中一种毒力因子。现在多认为Ⅰ型与胃疾病关系较为密切。
培养
  用于培养的胃粘膜活检标本应置于生理盐水、营养肉汤或20%葡萄糖中,然后立即转送到细菌室培养。如果标本不能在4个小时内培养,就应放在4。c保存,但不宜超过24小时。长期保存用于培养的活检标本的唯一方法是将其置于-70。c或液氮之中。
  培养幽门螺杆菌的培养基包括非选择性及选择性两种。常用的非选择性培养基基础为脑心浸液琼脂、哥伦比亚琼脂、胰蛋白胨大豆琼脂以及wilkins-chalgren琼脂。培养基中需加7%-10%的去纤维蛋白马血。羊血、人血、马血清、氯化血红素、淀粉、胆固醇或环糊精(cyclodextrins) 也可代替马血。选择培养基则是在上述 培养基中添加一定的抗菌药物,如万古霉素、啶酸、二性霉素b、多粘菌素b以及甲氧苄氨嘧啶(tmp)。常用的有skirrow 配方及dent 配方。前者原用于弯曲菌的培养,亦可用于幽门螺杆菌培养。后者为前者的改良,即将多粘菌素用头孢磺啶取代,因为少数(5%左右)幽门螺杆菌菌株对多粘菌素敏感。drnt配方为万古霉素(10mg/l)、头孢磺啶(5mg/l)、tmp(5mg/l)以及二性霉素b(5mg/l)。有报道指出,部分菌株对啶酸敏感,因而培养基中应尽量避免作用该抗生素。
感染与致病机理
  近二十多年的研究发现,幽门螺杆菌感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(malt) 淋巴瘤和胃癌的主要致病因素。1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构 (who/iarc) 将幽门螺杆菌定为Ⅰ类致癌原。

◆hp感染

hp进入胃后,借助菌体一侧的鞭毛提供动力穿过黏液层。研究表明,hp在粘稠的环境下具有极强的运动能力,强动力性是hp致病的重要因素。hp到达上皮表面后,通过粘附素,牢牢地与上皮细胞连接在一起,避免随食物一起被胃排空。并分泌过氧化物歧化酶(sod)和过氧化氢酶,以保护其不受中性粒细胞的杀伤作用。hp富含尿素酶,通过尿素酶水解尿素产生氨,在菌体周围形成“氨云”保护层,以抵抗胃酸的杀灭作用。

◆hp与胃炎

正常情况下,胃壁有一系列完善的自我保护机制(胃酸、蛋白酶的分泌功能,不溶性与可溶性粘液层的保护作用,有规律的运动等),能抵御经口而入的千百种微生物的侵袭。自从在胃粘膜上皮细胞表面发现了hp以后,才认识到hp几乎是能够突破这一天然屏障的唯一元凶。goodwin把hp对胃粘膜屏障在破坏作用比喻作对“屋顶”的破坏给屋内造成灾难那样的后果,故称为“屋漏”学说。目前对hp感染的研究能归入这一学说的资料最多。主要包括:①使hp穿透粘液层在胃上皮细胞表面定居的因素;②对胃上皮细胞等起破坏作用的毒素因子;③各种炎症细胞及炎症介质;④免疫反应物质等。

这些因素构成hp感染的基本病理变化,即各种类型的急、慢性胃炎。其中近年来得到最重要关注的是空泡毒素vaca、细胞毒素相关蛋白质caga,和尿素酶等的作用及其分子生物学研究。

◆hp与消化性溃疡

hp感染明显地增加了发生十二指肠和胃溃疡的危险性。大约1/6 hp感染者可能发生消化性溃疡病。治疗hp感染可加速溃疡的愈合和大大降低溃疡的复发率。不用抑酸剂,单用抗hp药物治疗,表明也能有效地治愈胃和十二指肠溃疡。hp感染已经与一些引起溃疡病的原因找到了联系。例如:胃酸增加、十二指肠胃化生、粘膜屏障性质的改变、胃窦粘膜产生炎症代谢产物等。这些患者中的发现已在动物实验中得到初步证明。实际上消化性溃疡涉及几个复杂的相互作用的机制。如细菌的毒力因素(vaca和caga等),宿主的反应性(例:如易感性的遗传、十二指肠上皮的胃化生、粘膜屏障和炎症的相互作用、泌酸反应、神经调节作用)和环境因素(例如饮食、获得感染的年龄)的综合作用导致溃疡的最后结果。过去临床上对溃疡的发生有一句谚语,叫“no acid,no ulcer”。现在,从现代理论来看,“no hp,no ulcer”应得到更多地强调。

◆hp与胃癌

从近年来对hp感染的大量研究中提出了许多hp致胃癌的可能机制:①细菌的代谢产物直接转化粘膜;②类同于病毒的致病机制,hp dna的某些片段转移入宿主细胞,引起转化;③hp引起炎症反应,其本身具有基因毒性作用。在这些机制中,后者似乎与最广泛的资料是一致的。

流行病学

流行病学研究表明幽门螺杆菌感染了世界范围内一半以上的人口,其发病率各个国家不同,甚至同一国家的各个地区也不相同。目前已知发病率的高低与社会经济水平,人口密集程度,公共卫生条件以及水源供应有较密切的关系。也有报道指出,hp的感染有明显的季节分布特征,以7~8月份为高峰。在亚洲地区,中国、香港、越南、印度等少年幽门螺杆菌的感染率分别60%、50%、40%、70%。慢性胃炎患者的胃粘膜活检标本中hp检出率可达80%~90%,而消化性溃疡患者更高,可达95%以上,甚至接近100%。胃癌由于局部上皮细胞已发生异化,因此检出率高低报道不一。在自然人群中初出生的新生儿血清中抗hp-igg水平很高,接近成人水平,可能从母体获得被动免疫抗体之故。半年后迅速下降。在我国及大多数发展中国家中阳性率待降至10%~20%后又迅速回升。大约在10岁以后即迅速上升达到或接近成人阳性检出率水平。

我国及大多数发展中国家人群hp感染因地区有所不同。低达20%,高达90%,人群中总感染率高于发达国家。这些基本资料说明了如下几个问题:1、胃病患者中hp检出率远高于人群中总的检出率,这说明hp感染者并不都得胃病。这可能还蕴藏着与致病有关的其他因素,特别是遗传因素(宿主的易感性和菌株的型别差异等);2、人群中的hp感染率与胃病的发生率,发展中国家高于发达国家。这又与社会经济、卫生状况有关。特别是现已证明胃癌高发区不仅与该地区人群中hp感染率高有关外,还与人群中hp的早发感染有关;3、人类一旦感染hp后,若不进行治疗,几乎终身处于持续感染中。因此感染率总的讲来随着年龄增长而增长。

目前多数学者认为“人-人”“粪-口”是主要的传播方式和途径,亦可通过内镜传播,而且hp感染在家庭内有明显的聚集现象。父母感染了hp其子女的感染机会比其它家庭高得多。对感染hp的家庭调查提示,有hp感染者家庭中的“健康人”,hp抗体阳性率为64%,明显高于同年龄组无hp感染患者家庭的“健康人”(13%)。

诊断方法
自1983年通过胃镜取活检标本分离培养成功以来,对hp感染的诊断已发展出了许多方法,包括有细菌学、病理学、血清学、同位素示踪、分子生物学等。但总的讲来,从标本采集角度看,可以分为侵袭性和非侵袭性两大类。

侵袭性方法主要指必需通过胃镜取活检标本检查的方法,是目前消化病学科的常规方法。它包括细菌的分离培养和直接涂片、快速尿素酶试验,药敏试验。

非侵袭性方法主要指不通过胃镜取活检标本诊断hp标本感染的方法。这类方法包括血清学和同位素踪两大类。

治疗方法
hp感染现在主要靠抗hp药物进行治疗。尽管hp在体外对许多抗菌药物都很敏感,但是在体内用药并不那样如意。这是因为hp主要寄生在粘液层下面,胃上皮细胞表面。注射途径用药,对它无作用,经口局部又因为胃酸环境.粘液层的屏障及胃的不断排空作用,使药效也大大地受到了限制。再加上有些药长期应用易产生严重的副作用或耐药菌株等问题。因此hp感染引起的急慢性胃炎.消化性溃疡等疾病,本来看起来很容易治疗的问题,实际上效果并不总是很理想。何况目前缺乏合适的hp感染的动物模型,可供帮助制订有效的治疗方案。因此目前的治疗方案几乎全凭临床经验制订,有很大的局限性(因地区、人群的差异)。总的讲来,目前不提倡用单一的抗菌药物,因为它的治愈率较低,一般<20%,且易产生耐药性。

治疗方案的选择原则是:①采用联合用药方法;②hp的根除率>80%,最好在90%以上;③无明显副作用,病人耐受性好;④病人经济上可承受性。判断hp感染的治疗效果应根据hp的根除率,而不是清除率。根除是指治疗终止后至少在一个月后,通过细菌学、病理组织学或同位素示踪方法证实无细菌生长。

目前国内外常用的抗hp药物有羟氨苄青霉素、甲硝唑、克拉霉素、四环素、强力霉素、呋喃唑酮、有机胶态铋剂(de-nol等)、胃得乐(胃速乐)、乐得胃、西皮氏粉和胃舒平等。溃疡病患者尚可适当结合应用质子泵抑制剂或h2受体拮抗剂加上两种抗菌素,或者质子泵抑制剂(如奥美拉唑)加上一种抗菌素。疗程一般为两个星期。由于治疗hp感染抗菌方案的广泛应用,有可能扩大耐药性问题的产生。因此,将来替换性的治疗或预防策略,如疫苗预防或免疫治疗的研究是值得重视的。      
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