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结核杆菌
结核杆菌(mycobecterium tuberculosis)引起结核病。对人类致病的有人型结核杆菌和牛型结核杆菌,非典型分枝杆菌也可引起类似结核样病变,但少见。结核杆菌属于放线菌目分支杆菌科分支杆菌属。该菌生长缓慢,人工培养最快要经2--4周才能在培养基表面看到菌落生长;抗结核治疗后菌活力衰退,培养时需6--8周甚至20周后才出现菌落。涂片染色具有抗酸性,即对苯胺染料、特别是石炭酸复红具有独特亲合力,一经染色,再用酸性酒精冲洗无法使之脱色,故又称之为抗酸杆菌。结核菌分五个类型,即人型、牛型、鸟型、鼠型和冷血动物型。其中对人致病的主要是人型菌,牛型菌感染较少见,鸟型菌感染更少见。与其它常见的细菌比较,结核杆菌的生长代谢缓慢,并且在自然环境不利的情况下,结核杆菌具有很强的生存能力:常见的细菌一般10-30分种就能繁殖一代,而结核杆菌则需要12-24小时才能繁殖—代,由此可见结核杆菌的生长代谢比溃凶的细菌缓慢的多。另外,结核杆菌的细菌结构比较特殊,因此造成它能够在不利的自然环境中存活。结核杆菌在低温环境中(如3℃),可存活6-12月;对常见的、用于消毒的化学物质如0.5%来苏水、5%石灰酸溶液、0.1%过氧乙酸溶液等,痰标本中的结核杆菌可耐受—个小时以上。但70%的酒精能够比较迅速的杀灭结核杆菌,同时,良好的通风和充分的阳光照能够有效清除房间和附着在日用品上的结核杆菌。 其次,人体免疫系统不能完全杀灭进入人体内的结核杆菌。一般的细菌一旦进入健康人的血液,人体免疫细胞能够迅速予以识别并将其吞噬但进入健康人血液的一部分结核杆菌,被吞噬后不能被融解,只能受人体的免疫力抑制,不能进一步繁殖而引起发病,这时的结核杆菌是一种“休眠”状态寄生在人体组织的细胞中。当人体免疫力下降时,处于“休眠”的结核杆菌就能够进行大量繁殖,从而引起相应组织发病。另外,大多数常用的抗菌不能有效杀灭已造成人体感染的结核杆菌,尽管目前已发展能够治疗细菌性感染的抗菌素种类很多,并且正在不断增加,但能够对结核杆菌进行有效的杀灭或抑制的抗菌素种类只有十几种。即使对结核杆菌有效的抗菌素,如果仅用一、两种,结核杆菌也很容易对相应药物产生耐药性,给治疗带来麻烦。


一、生物学性状

(一)形态染色

结核杆菌细长略弯曲,端极钝园,大小约1~4×0.4um ,呈单个或分枝状排列,无荚膜、无鞭毛、无芽胞。在陈旧的病灶和培养物中,形态常不典型,可呈颗粒状,串球状,短棒状,长丝形等。结核杆菌一般常用萎~~钠氏(ziehl-neelsen)抗酸性染色法染色,结核杆菌染成红色,其他非抗酸性细菌及细胞浆质等呈蓝色。结核杆菌的抗酸性取决于胞壁内所含分枝菌酸残基和胞壁固有层的完整性有关。

(二)培养特性
结核杆菌为专性需氧菌。营养要求高,在含有蛋黄、马钤薯、甘油和天门冬素等的固体培养基上才能生长。最适ph 6.5~6.8 ,最适温度为37℃,生长缓慢,接种后培养3~4周才出现肉眼可见的菌落。菌落为干燥、坚硬、表面呈颗粒状、乳酪色或黄色,形似菜花样。在液体培养内呈粗糙皱纹状菌膜生长,若在液体培养基内加入水溶性脂肪酸,如tween~80,可降低结核杆菌表面的疏水性,使呈均匀分散生长,此有利于作药物敏感试验等。

(三)抵抗力

结核杆菌对某些理化因子的抵抗力较强。在干痰中存活6~8个月,若粘附于尘埃上,保持传染性8~10天。在3%hci或naoh溶液中能耐受30分钟,因而常以酸硷中和处理严重污染的检材,杀死杂菌和消化粘稠物质,提高检出率。但对湿热、紫外线、酒精的抵抗力弱。在液体中加热62~63℃15分钟,直射日光下2~3小时,75%酒精内数分钟即死亡。

(四)变异性

结核杆菌对链霉素利福平异烟肼等抗结核药物较易产生耐药性。耐药菌菌株常伴随活力和毒力减弱,如异烟肼耐药菌株对豚鼠的毒力消失,但对人们仍有一定的致病性。

卡~~介(calmette-gerine)二氏将牛型结核杆菌培养于胆汁、甘油、马铃薯培养基中,经230次传代,历时13年,使其毒力发生变异,成为对人无致病性,而仍保持良好免疫性的菌苗株,称为卡介菌(bacilli calmette-giierin,bcg)。卡介菌接种人体后,可获得抗结核受疫力。

(五)菌体成份与作用

结核杆菌无内毒素,也不产生外毒素和侵袭性酶类,其致病作用主要靠菌体成份,特别是胞壁中所含的大量脂质。脂质含量与结核杆菌的毒力呈平行关系,含量愈高毒力愈强。

1.脂质(lipide):脂质占菌体干的20~40%,占胞壁干重的60%,主要是磷脂脂肪酸和蜡质,它们大多与蛋白质或多糖质结合成复合物存在。①磷脂能刺激单核细胞增生,并可抑制蛋白酶的分解作用,使病灶组织溶解不完全,形成干酷样坏死。②脂肪酸在脂质中比重较大,其中6,6~二分枝酰~a,a'~海澡糖(6,6~dimycocyl~a,a'~d~trehalose)具有破坏细胞线粒体膜,毒害微粒体酶类,抑制中性粒细胞游走和吞噬作用,引起慢性肉牙肿。具有该物质的结核杆菌毒株,在液体培养基中能紧密粘成索状,故称为索状因子(cordfactor)。③蜡质d为胞壁中的主要成分,是一种肽糖脂(piptidoglycolipids)与分枝菌酸(my-colic acid)复合物,能引起迟发型变态反应,并具有佐剂作用。④硫酸脑苷脂(salfatides)和硫酸多酰基化海澡糖(multiasiylated trehalose salfate)在结核杆菌毒株胞壁中含有,能抑制吞噬细胞中的吞噬体与溶酶体融合,使结核杆菌在细胞内存活。这一类糖脂能结合中性红染料。产生中性红反应,借此可鉴定结核杆菌有无毒力。

2.蛋白质(protein):结核杆菌菌体内都含有数种蛋白质,其中重要的蛋白质是结核菌素(tuberculin)。结核茵素与蜡质d结合,能引起较强的迟发型变态反应。其他蛋白质可引起机体产生相应的抗体,但无保护作用。

3.多糖质(polysuccharides):多糖质常与脂质结合存在于胞壁中,主要有半乳糖甘露醇、阿拉拍糖等。多糖质可使中性粒细胞增多,引起局部病灶细胞浸润。

4.核酸(nucleic acid):结核杆菌的核糖体核糖核酸(ribonucleie acid ribosonic, rrna)是本菌的免疫原,刺激机体产生特异性细胞免疫。

二、致病性

结核杆菌的致病作用可能是细菌在组织细胞内顽强增殖引起炎症反应,以及诱导机体产生迟发型变态反应性损伤有关。结核杆菌可通过呼吸道、消化道和破损的皮肤粘膜进入机体,侵犯多种组织器官,引起相应器官,引起相应器官的结核病,其中以肺结核最常见。人类肺结核有两种表现类型。

(一)原发感染

原发感染是首次感染结核杆菌,多见于儿童。结核杆菌随同飞沫和尘埃通过呼吸道进入肺泡,被巨噬细胞吞噬后,由于细菌胞壁的碳酸脑苷脂抑制吞噬体与溶酶体结合,不能发挥杀菌溶菌作用,致使结核杆菌在细胞内大量生长繁殖,最终导致细胞死亡崩解,释放出的结核杆菌或在细胞外繁殖侵害,或被另一巨噬细胞吞噬再重复上述过程,如此反复引起渗出性炎症病灶,称为原发灶。原发灶内的结核杆菌可经淋巴管扩散在肺门淋巴结,引起淋巴管炎和淋巴结肿大,x线胸片显示哑铃状阴影,称为原发综合征。随着机体抗结核免疫力的建立,原发灶大多可纤维给的钙化而自愈。但原发灶内可长期潜伏少量结核杆菌,不断刺激机体强化已建立起的抗结核免疫力,也可作为以后内源性感染的来源。只有极少数免疫力低下者,结核杆菌可经淋巴、血流扩散至全身,导致全身粟粒性结核或结核性脑膜炎。

(二)继发感染

继发感染也称原发后感染,多见于成年人。大多为内源性感染,极少由外源性感染所致。继发性感染的特点是病灶局限,一般不累及邻近的淋巴结,主要表现为慢性肉芽肿性炎症,形成结核结节,发生纤维化或干酪样坏死。病变常发生在肺尖部位。

三、免疫与变态反应

结核杆菌的免疫原rrna和变应原结核菌素可诱发机体产生由t淋巴细胞介导的两种免疫应答反应,即细胞免疫和迟发型变态反应。

(一)免疫性

人类对结核杆菌的感染率很高,但发病率却较低,这表明人体感染结核杆菌可获得一定的抗结核免疫力。抗结核免疫力的持久性,依赖于结核杆菌在机体内的存活,一旦体内结核杆菌消亡,抗结核免疫力也随之消失,这种免疫称为有菌免疫或传染性免疫(infection immunify)。

抗结核免疫主要是细胞免疫,包括致敏的t淋巴细胞和被激活的巨噬细胞。致敏的t淋巴细胞可直接杀死带有结核杆菌的靶细胞,同时对释放多种作用于世噬细胞的淋巴因子,使巨噬细胞聚集在病灶周围形成以单核细胞为主的增生性炎症。被激活的巨噬细胞极大地增强对结核杆菌的吞噬消化,抑制繁殖,阻止扩散,甚至销毁的能力,充分分挥细胞免疫的作用。

(二)免疫与变态反应的关系

在结核杆菌感染时,细胞免疫与迟发型变态反应同时存在,此可用郭霍氏现象(koch's phenomenton)说明,①在健康豚鼠皮下首次注射一定量结核杆菌,10~14天后注射部位缓慢地出现溃疡,深而不易愈合,邻近淋巴结肿大,细菌扩散至全身,此时结核菌素测试为限性。②用相同等量的结核杆菌注入曾感染已康复的豚鼠皮下,在1~2天内即迅速发生溃疡,但溃疡浅而易愈合,邻近淋巴结不肿大,细菌也很少扩散,结核菌素测试为阳性。③在康复的豚鼠皮下注射大量结核杆菌,则引起注射局部及全身严重的迟发型变态反应,甚至导致动物死亡。上述三种现象表明,首次感染出现的炎症反应偏重于免疫预防,溃疡浅而愈合,细菌不扩散,说明机体尚未建立起抗结核免疫力;再次感染发生的炎症发应则偏重于免疫预防,溃疡当浅而愈合,细菌不扩散,说明机体对结核杆菌已具有一定的细胞免疫力,而溃疡迅速形成,则说明在产生免疫的同时有迟发型变态反应,表现出对机体有利的一面;用过量的结核杆菌进行再次感染,则引起剧烈的迟发型变态反应,说明迟发型变态反应对机体不利的一面。人类的原发性肺炎结核,继发性肺结核,严重而恶化的肺结核,相当于郭霍氏现象的三种情况。

近年来,实验研究证明结核杆菌细胞免疫与迟发型变态反应是由不同的t淋巴细胞亚群介导和不同的淋巴因子承担的,是独立存在的两种反应。①从小鼠实验表明,结核杆菌感染的细胞免疫应答为lytl+-2和lytl--2t淋巴细胞,而迟发型变态反应则为lytl+2t淋巴细胞。②取结核杆菌rrna免疫小鼠的t淋巴细胞与rrna共育的上清中不含巨噬细胞移动抑制结核杆菌繁殖抑制因子(myco if);但用结核杆菌减毒活菌标(h37rv)免疫小鼠的t淋巴细胞与ppd共育,其上清中则含有mif,而与h37rv共育的上清液不仅含有mif而且含有myco if。这两种免疫小鼠都用结核杆菌强毒株攻击,他们都获得相等程度的免疫力,故认为抗结核细胞免疫是由myco if承担,而与mif无关。

本试验用于测定机体对结核杆菌有无变态反应。将一定是结核菌素注入皮内,如受试者曾感染结核杆菌,则在注射部位出现迟发型变态反应炎症,是为阳性,未感染结核杆菌则为阴性。此法可用检测可凝病人曾否感染结核菌,接种卡介苗后是否阳转以及检则机体细胞免疫功能。

结核菌素试验一般使用旧结核菌素(old-tubercein简称ot),是结核杆菌在肉汽中培养物经加热浓缩的滤液。主要成分是结核蛋白,也含有结核杆菌的其他代谢和培养基成分。稀释1万倍,0.1毫升内含有1个单位(稀释1000倍,0.1ml 有10个单位),取ot结核蛋白纯化后称为精制纯蛋白衍生物(purified protein derivative ,简称ppd ),取0.00002ml作为一个结核菌素单位,是现今国际制造的标准ppd,称为ppd-s。试验法常规使用5个单位ot(2000倍稀释0.1ml)或ppd-s0.0001mg注入受试者前臂掌侧皮内,48~72小时内出现红肿硬节直径大于5毫米者为阳性,虽有红肿但无硬结或硬结直径不到5毫米者为阴性。应注意受拭者处于原发感染早期,变态反应尚未发生,或正患严重的结核病如全身粟粒性结核和结核性脑膜炎时机无反应能力,或患其他严重疾病(麻疹、结节病、恶性肿瘤),如用过免疫抑制剂时,结核菌素反应均可转为阴性。

四、微生物诊断

根据结核菌感染的类型,应采取病灶部位的适当标本。如肺炎结核有采取咯痰(最好取早晨第一次咯痰,挑取带血或脓痰);肾或膀胱结核以无菌导尿或取中段尿液;肠结核采取粪便标本,结核性脑膜炎进行腰脊穿刺采取脑脊液;脓胸、肋膜炎、腹膜炎或骨髓结核等则穿刺取脓汁。

(一)直接涂片染色

咯痰可直接涂片。用萋~纳氏法染色,若镜检找到抗酸性杆菌,可能是结核杆菌,但通常应报告:“查到抗酸性杆菌”,因标本中可能混杂有非致病性抗性抗酸杆菌,单凭形态染色不能确定是结核杆菌,需进一步分离培养鉴定。如标本中结核杆菌量少,杂菌和杂质多时,直接涂片不易检出(一般需要每毫升痰液含有结核杆菌10万个以上才能检出),应浓缩集菌后,再涂片染色镜检,以提高检出阳性率。

无菌直接采取的脑脊液、导尿或中段尿可直接用离心沉淀集菌。咯痰和粪便标本浓缩集菌因含杂功菌多,需用4%naoh或3%hcl或6%h2so4处理,然后,用离心沉淀法将结核杆菌浓缩聚集于管底,再取沉淀物涂片作抗酸染色检查、分离培养或动物试验。

(二)分离培养

结核杆菌生长缓慢,培养期长,当以酸碱中和浓缩集菌的沉淀物,接种于固体培养基上,以蜡封口防止干燥。37℃培养4~6周后检查结果。根据生长缓慢,菌落干燥、颗粒状、乳酪色象菜花状,菌体染色抗酸性强,多数为结核杆菌。如菌落、菌体染色都不典型,则可能为非典型分枝杆菌,应进一步作鉴别试验。

(三)动物试验

常用豚鼠或地鼠鉴别凝似结核杆菌的分离培养物和毒力测定。取经浓缩集菌处理的标本1.0毫升注射于豚鼠腹股沟皮下,经3~4周饲养观察,如出现局部淋巴结肿大,消瘦或结核菌素试验阳性,可及时剖检:若观察6~8周后,仍未见发病者,也要剖检。剖检时应注意观察淋巴结、肝、脾、肺等脏器有无结核病变。

五、防治原则


(一)预防接种

卡介苗接种是预防结核病的有效措施之一,广泛接种卡介苗能大大地降低结核病的发病率。根据统计调查未接种组的发病率比接种组高4~5倍,婴儿因免疫力低,为卡介苗接种的主要对象。6个月以内健康儿童可直接接种,较大儿童须作结核菌素试验,阴性者接种。一般在接种后6~8周如结核菌素试验转阳,则表示接种者已产生免疫力。试验阴性者应再行接种。皮内接种卡介苗后,结素试验转阳率可达96~99%,阳性反应可维护5年左右。

(二)治疗

结核病的治疗在于控制疾病,促使病灶愈合,消除症状和防止复发。抗痨药物有制菌作用,但它们仍须通过体内免疫机理而起作用。常用的药物有异菸肼(inh)、链霉素、对氨水杨酸钠(pas)、利福平、乙胺丁醇等。各种抗痨药物如合并应用,有协同作用,且能降低耐药性的产生,减少毒性。因耐药菌株出现较多,因此由病人体内人分离的结核菌株在治疗过程中应作药敏试验,以测定耐药性的产生情况。

结核病是结核杆菌引起的一种呼吸道传染病。多数患者是通过呼吸道感染的。结核杆菌在阴暗潮湿的环境中可以存活几个月。当患有活动期肺结核的病人吐痰后,结核菌就可随干了的痰迹飞散到四周。随时都可以感染健康人。人体除毛发外几乎全身所有组织都可以感染结核病,入肠结核、骨结核、淋巴结核等。由于结核病主要经呼吸道进行传播,因此肺结核的感染率比其他器官高,占人体结核病的首位。患结核病后,病人可有低烧、盗汗、疲乏无力、干咳或痰中带血丝、颜面潮红、身体瘦弱等症。如不及时彻底的治疗,会使病情转为慢性,甚至造成病人死亡。
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