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朊粒
朊粒(prion)又称朊毒体,是引起人和动物发生传染性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathy,tse)的病原体,属于一类特殊的传染性蛋白粒子。近年来,与其相关的牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalo pathy, bse)在英国严重流行,且已证实bse的病原因子可传染给人类而引起新变异型克-雅病,为世界各国高度关注。朊粒的主要成分是蛋白酶抗性蛋白(proteinaseresistantprotein,prp),不含核酸。不含核酸却能复制,这就是众多生物科学家们的一个未解之谜。

一、生物学特性

朊粒无病毒体结构,可滤过5nm或更小的滤膜,对甲醛、乙醇、蛋白酶、加热(80℃)、电离辐射和紫外线等的抵抗力强,而对酚类、乙醚、丙酮、强去污剂和漂白剂等敏感。从感染动物脑组织提纯的朊粒,是具有抵抗蛋白酶消化作用的蛋白多聚体,分子量为27000~30000,故又称prp27-30,系疏水性糖蛋白。由羊瘙痒病因子感染的仓鼠脑组织分离的prp则称之prpsc(scrapieisoformofprp)。正常人和动物神经细胞能够表达一种prp类似物,被称作prp前体或朊粒前体分子,也即prpc(cellularisoformofprp)或prp33-35(因其分子量为33000~35000)。prpc分布于正常细胞表面,对蛋白酶敏感,其功能尚不清楚。prpsc和prpc的一级结构相似,但由三级结构所决定的构象相异(图35-1)。prpsc的三维构象具有4个β-折叠和2个α-螺旋结构;而prpc几乎无β-折叠,具有4个α-螺旋结构。两者构象的主要区别为prpc的2个α-螺旋与prpsc结构中4个β-折叠的转变,并推测原本无毒的prpc可通过这种结构的转变而获得毒性和对蛋白酶的抗性。正常情况下,prpc合成后即迅速降解,其变构为prpsc的诱因不详,可能系prpsc与细胞表面prpc结合而触发所致。

人prpc的基因位于第20号染色体的短臂,基因的全长为759kb,包括1个外显子和1个开放读框(orf),无内含子,编码253个氨基酸。有研究表明,人prpc基因的第102、178、198、200位的点突变,与遗传性克-雅病的发生相关。

二、致病性与免疫性

prpsc增殖机制还不清楚。据推测,prpsc与细胞表面prpc的结合,可触发后者变构形成更多的prpsc,大量prpsc从细胞释放后在脑组织聚合,组成特殊的淀粉样斑块,进一步发展为海绵状脑病。已知朊粒导致的人和动物疾病有:库鲁病(震颤病)、克-雅病及其变种(variantcjd,vcjd)、cerstmann-straussler综合征、羊瘙痒病(scrapieofsheepandgoat)、疯牛病(madcowdisease)或称牛海绵状脑病(bovinespongiformencephalopathy,bse)、传染性雪貂白质脑病(transmissibleminkencephalopathy)和大耳鹿慢性消耗病(chronicwastingdiseaseofmuledeer)等。这些疾病的共同特点为:潜伏期长、病变部位只发生在中枢神经系统,而不累及其他器官;病理特征是神经原的退行性变、空泡变性、淀粉样斑块形成、星状细胞增生等,形成海绵状脑病或白质脑病;病变处无炎症反应。患者可有痴呆、共济失调、眼球震颤和癫痫等临床表现,不产生朊粒特异性的免疫应答。本节就常见的人海绵状脑病(克-雅病和库鲁病)简介如下。

(一)克-雅病

又称传染性痴呆病(transmissibledementia),可分传染型、家族遗传型和散发型。其中传染型可为医源性传播所致,如角膜移植、硬脑膜移植或使用污染器械进行其他手术时,于术后约15~20个月发病。施用人脑垂体制备的生长因子也有传播此病的可能。家族遗传型约占10%~15%,其遗传的物质基础尚不清楚。散发型的发病率为三型克-雅病之首,呈世界性分布,每年每百万人中可发现一例病人,尽管其传播途径不详,但发现有食羊眼习惯的利比亚犹太人系高危人群,提示食入污染的动物组织可能是疾病传播的另一条重要途径,疯牛病系朊粒感染牛所导致的牛海绵状脑病,通过食物链传播给人也不无可能。尚无直接接触或飞沫传播的证据。

克-雅病的潜伏期长,可达几十年。最初临床症状表现在精神和感觉方面,继而出现共济失调,进一步发展为肌肉痉挛并伴有痴呆,病程大多5~12个月,长者4~5年,最终导致死亡。发病年龄多在50岁以上。该病可通过朊粒感染的脑组织、白细胞或某些器官的培养物传播给灵长类动物、小鼠和豚鼠。已经发现脑组织呈高水平,每克脑组织的感染量可达107。

值得注意的是1996年英国发现的克-雅病新变种,多发生于年轻人,且其临床症状和病理改变均与传统的克-雅病有所不同。该病涉及英国及欧洲其他国家。是由于牛食用了朊粒污染的肉骨粉引起的。仅1996年,在英国和法国出现了20多例新型变异型克-雅氏病(newvariantcjd,vcjd)。研究显示,vcjd与自然发生或实验感染bse所出现的异常聚集蛋白具有相同的糖基化类型,接种小鼠后出现相同的神经病理损伤。vcjd的特异性传播途径尚不清楚,但污染牛神经组织或牛肉制品的可能性最大。

(二)库鲁病

库鲁病是认识最早的因朊粒感染引起的传染性海绵状脑病,发生于新几内亚东部高原的土著部落。库鲁病的原文“kuru”一词系当地方言,意寓颤抖并伴有发热。19世纪50年代中期,该病引起了西方国家的重视,经流行病学调查表明,kuru病多见于成年妇女和儿童,成年男性很少患病,潜伏期长短不一,约为4~20年,发病后病程一般不超过1年,大多于6~9个月内死亡。因病人小脑受损可表现为共济失调、反射亢进和震颤等,进而导致进行性吞咽困难、衰竭、感染而死亡。疾病的晚期尚可出现精神症状(如痴呆等)。

病理改变发生于中枢神经系统,伴有弥漫性神经元退行性变和大脑皮层或神经节的海绵样变。该病不表现炎症反应。

三、微生物学检查法

在进行病原体的微生物学检查时,可采取患者脑脊液和病变脑组织等,通过染色镜检、免疫组化和免疫印迹等方法检测prpsc。在处理病变材料时,应防止意外传播。微生物学检查方法主要包括:①电子显微镜检查:可观察与朊粒感染性疾病相关的病理特征。②神经病理学检查:可见海绵样病变稀疏地分布于整个大脑皮层,神经元消失,星状细胞增生,典型病变为融合性海绵状空泡,周围有大量淀粉样斑快,用he和pas染色清晰可见。③免疫学方法简便特异,用于朊粒感染特异性标记prpsc的检测,病人脑组织经蛋白酶消化去除正常细胞的prpc后,通过斑点免疫(dotblotmethod)或蛋白免疫印迹检测prpsc。取病变神经组织细胞或外周血白细胞;荧光抗体染色也可用于朊粒的定位检查。④prp基因检测:测定第20号染色体短臂上的prp基因序列,可诊断遗传型朊粒感染性疾病。用pcr扩增prpc全基因,经位点特异性的寡核苷酸探针杂交,筛选出突变基因,再进行序列分析,找出prpc基因突变的位点。⑤朊粒的分离:用易感动物接种朊粒可产生典型的海绵状脑病,具有诊断意义,但耗时太长且费用太高。转prpc基因小鼠对人朊粒敏感,松鼠猴对cjd的易感性最为稳定。在上述众多方法中,仍以病理检查为诊断朊粒感染的常用手段。

四、防治原则

目前,对朊粒感染性疾病尚无有效的治疗方法。医院感染仅仅与直接接触脑组织相关,要杜绝用于透析性痴呆患者诊断的定位神经外科设备的交叉使用,以免造成此类疾病的传播。在作器官移植时,不应选择尚未确诊的神经系统疾病患者作为供体。重组人生长因子已经上市,需要时可用于取代人脑垂体制备的生长因子,减少医源性传播。遇有潜在传染性的材料,可用5%次氯酸钠溶液处理1小时,或134℃1小时高压灭菌。
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